Fisiologia della sintesi degli ormoni tiroidei: ruolo della GPx

Il TSH esercita due principali effetti sulla ghiandola tiroidea: stimola la sintesi degli ormoni tiroidei e promuove la crescita delle cellule tiroidee.¹
La sintesi degli ormoni tiroidei dipende dall'apporto alla tiroide di quantità adeguate di iodio. Lo iodio deriva principalmente dalla dieta,² entra nei tireociti sotto forma di ioduro1 e nella ghiandola viene ossidato dall'enzima tireoperossidasi (TPO), proteina integrale di membrana con sito attivo rivolto verso il lume del follicolo tiroideo, attivata in seguito all'interazione del TSH con il suo recettore specifico presente a livello della membrana cellulare del tireocita. La tireoperossidasi, oltre a tale reazione, catalizza la iodinazione della tireoglobulina. Per la sua attività sono necessarie alte concentrazioni di perossido di idrogeno (H₂O₂).^1,3 L'H₂O₂, generato da una NADPH ossidasi Ca+- dipendente, stimolata anch'essa dal TSH, in tali reazioni agisce da accettore di elettroni con produzione del radicale superossido che sarebbe estremamente lesivo per la ghiandola, se non fosse attivo un sistema di difesa atto a proteggere le cellule tiroidee dal danno ossidativo, rappresentato dagli enzimi GPx, TR (Figura 1) e catalasi.⁴

Lo iodio si lega ai residui di tirosina inclusi nella tireoglobulina presente nel follicolo tiroideo con produzione di diverse iodotironine, comprese T4 e T3. La tireoglobulina è una glicoproteina sintetizzata dalle cellule tiroidee e secreta nella colloide per esocitosi di granuli. Nel sangue sono rilevabili minime quantità di tireoglobulina. La iodinazione di questa e la generazione dell'H₂O₂hanno luogo a livello della superficie luminale della membrana apicale del tireocita.⁵ Eventuali danni legati alla diffusione dell'H₂O₂ all'interno della cellula tiroidea sono prevenuti dalla degradazione di questo da parte della GPx, della TR e della catalasi.
A livello del tessuto tiroideo, quindi, sia la catalasi sia la GPx hanno un'elevata capacità di degradare l'H₂O₂. In particolare, la GPx interviene nel metabolismo di livelli piuttosto bassi di H₂O₂, (100 µmol/l), mentre l'azione della catalasi è richiesta a concentrazioni dell'ordine di mmol/l.⁴ Da studi in vitro è emerso che un eccesso di H₂O₂ è in grado di indurre l'apoptosi, cioè la morte programmata, delle cellule tiroidee. Demelash et al.⁴ hanno dimostrato il ruolo protettivo del selenio nei confronti dell'apoptosi caspasi-3-dipendente indotta dall'H₂O₂ in una coltura primaria di tireociti di maiale. L'effetto citotossico dell'H₂O₂ è dose-dipendente: basse concentrazioni inducono l'apoptosi caspasi-3-dipendente, alte concentrazioni inducono la necrosi.
Il danno ossidativo a livello del tessuto tiroideo è più grave in presenza di un deficit di iodio: la carenza di iodio, infatti, comporta un aumento della stimolazione della ghiandola da parte del TSH e un'eccessiva produzione di H₂O₂ all'interno dei tireociti in presenza di una ridotta quantità di substrato (ioduro) disponibile per l'ossidazione (Tabella 1).¹
Poiché a bassi livelli sierici di selenio corrisponde una bassa attività della GPx,⁶ ne consegue un aumento dello stress ossidativo e del danno a livello del tessuto tiroideo, con progressiva fibrosi della ghiandola, elevato turnover dello iodio intratiroideo, riduzione della produzione degli ormoni tiroidei e grave ipotiroidismo.⁷
Da studi condotti su modelli animali è emerso che il deficit isolato di selenio non comporta grosse variazioni dei livelli plasmatici di T3 e di T4 e non si associa a una riduzione dell'attività della 5'-D1 nella ghiandola tiroidea. La tiroide sembra quindi essere resistente al deficit dell'elemento. Di contro, l'attività della 5'-D1 extraghiandolare e della GPx nella ghiandola tiroidea risulta marcatamente diminuita.⁸

Queste osservazioni sono state confermate da diversi studi condotti su un gruppo di bambini affetti da fenilchetonuria (PKU) con deficit isolato dell'elemento. In questi pazienti è stata riscontrata una ridotta attività plasmatica ed eritrocitaria dell'enzima GPx.⁹ Van Bakel et al.¹⁰ hanno confrontato la concentrazione plasmatica degli ormoni tiroidei in 24 bambini e adolescenti affetti da fenilchetonuria con una moderata carenza di selenio e hanno riscontrato che le concentrazioni del T3 libero e del T4 libero erano significativamente più alte rispetto a soggetti controllo.
Calomme et al.¹¹ hanno studiato gli effetti della supplementazione di selenio (1 µg/kg/die per 46 settimane in forma di selenate o selenocisteina) sulla concentrazione degli ormoni tiroidei in 10 bambini e adolescenti con fenilchetonuria con grave deficit di selenio. La supplementazione di selenio ha determinato un significativo aumento della concentrazione plasmatica di selenio e dell'attività della GPx e un'altrettanto significativa riduzione della concentrazione plasmatica di T4 (-16%) e di rT3 (-29%) rispetto ai valori basali. Nessun effetto è stato registrato a carico dei livelli plasmatici del TSH e di T3.
Pazienti con un deficit isolato di selenio, quindi, sono soggetti eutiroidei nei quali la supplementazione potrebbe essere raccomandata per ottimizzare l'attività della GPx e prevenire un potenziale danno ossidativo a livello tessutale.⁹